Роль синтетичних прогестеронів в розвитку пухлин молочних залоз

Відомо, що практично немає жодного органу в організмі, який би не піддавався дії статевих стероїдних гормонів. В першу чергу це: молочна залоза, матка і яєчники [1]. Молочна залоза починає інтенсивно розвиватися у сук у віці 4-6 місяців. Основними гормонами, що діють на молочну залозу, є стероїдні гормони яєчників (естроген і прогестерон), беруть участь в розвитку молочної залози також гормони гіпофіза, щитовидної залози, наднирників та інші біологічно активні сполуки [11, 13, 14]. Так, естроген викликає проліферацію проток і сполучної тканини молочної залози, прогестерон - залозисту трансформацію альвеол. Пролактин сприяє розвитку лактоцитів і секрецію молока, а також є основним гормоном, що забезпечує лактацію. Гормони щитовидної залози відіграють важливу роль в морфогенезі і функціональному диференціюванні епітеліальних клітин молочної залози. Кортизол сприяє утворенню рецепторів пролактину в молочних залозах і стимулює зростання епітеліальних клітин в синергізмі з пролактином. А для повного диференціювання молочної залози потрібна комплексна синергічна дія інсуліну, кортизолу, тироксину, пролактину і гормону росту [2, 3]. При настанні статевої зрілості під впливом гормонів (естрогену, прогестерону) змінюється морфологічна структура молочної залози. У лютеїнову фазу, головним чином під впливом прогестерону, відбувається розростання проток і епітелію, в клітинах накопичується секрет [10]. Також в генезі розвитку молочних залоз велику роль грає пролактин. Спільно з естрогеном, прогестероном і іншими гормонами пролактин контролює не тільки формування, але і функціональну активність молочних залоз, стимулюючи лактацію. У дослідах in vitro було показано, що пролактин сприяє активному росту епітеліальних клітин, особливо в синергізмі з прогестероном. Під час вагітності ці гормони потенціюють проліферативну активність і диференціювання тканин. Пролактин стимулює синтез протеїнів, ліпідів і вуглеводів молока. На тлі фізіологічного зниження рівня естрогену і прогестерону після пологів різко посилюється лактогенний ефект пролактину [2, 3, 6]. Суттєвий вплив на секрецію пролактину чинить естроген. Вони активно зв'язуються на мембранах нейронів гіпоталамуса і пригнічують активність тирозингідроксилази, що призводить до зменшення продукції ендогенного дофаміну. Зниження дофамінергічного тонусу сприяє збільшенню секреції пролактину. Крім того, естрогени можна вважати безпосередніми стимуляторами секреції пролактину, оскільки вони активізують експресію гену, що відповідає за синтез пролактину. Крім того, естроген сенсибілізує лактотрофи до стимулюючих впливів інших пролактин-рилізинг-факторів, наприклад, до гонадотропін-рілізінг гормону (ГРГ). Пролактин-стимулюючими властивостями володіють не тільки натуральний естроген, але і їх синтетичні аналоги [7, 9].
В даний час визначена велика кількість чинників, що сприяють виникненню і розвитку захворювань молочних залоз. Ці патології підрозділяють на процеси в період лактації: галактостаз; агалактія; мастити і захворювання молочних залоз за відсутності лактації - новоутворення, до яких відносять: дисплазію молочних залоз; пухлини і папіломи [5]. Пухлин молочної залози становлять близько 50 % всіх новоутворень, що зустрічаються у сук. У псів вони також зустрічаються, але складають близько 1% від всіх неоплазій [12]. В більшості випадків пухлини молочної залози виникають на тлі первинних змін. Перш за все, це дисплазія молочної залози, одинарні або множинні папіломи проток. Ці зміни характеризуються широким спектром проліфератівних і регресивних змін тканин молочної залози з ненормальним співвідношенням епітеліального і сполучнотканинного компонентів. Пухлини молочних залоз розділяють на доброякісних і злоякісних. До доброякісних відносяться аденома, фіброаденома і доброякісні пухлини змішаного типу. Із злоякісних пухлин найбільш поширеними є карциноми, саркоми і комплексні пухлини [8, 14].
Групи ризику
 За даними ряду авторів ризик розвитку пухлин молочної залози пов'язаний безпосередньо з оваріоектомією. Кастрація, виконана до першої тічки, знижує ризик розвитку пухлин до 0,05 %. Але ефект від кастрації знижується з віком, тому видалення яєчників у віці старше 2,5 років вже не має істотного впливу на розвиток пухлин молочної залози [10, 12]. Етіологія захвлрювання в даний час достеменно не вивчена. Близько половини пухлин, описаних у собак, мають естрогенні рецептори, ще 10 % пухлин мають прогестеронові рецептори, проте роль статевих гормонів в розвитку захворювання не доведена. Ризик розвитку даного захворювання не збільшують ні вік собак, ні наявність або відсутність родового процесу у суки, ні порушення естрального циклу, ані несправжня вагітність. Існує думка, що застосування синтетичних прогестогенів (магестеролу ацетат, медроксипрогестерону ацетат, делмадінону ацетат, пролігестон) для регуляції статевої охоти можуть сприяти розвитку неоплазії молочних залоз. Дане припущення вірне тільки частково. Так, за даними ряду незалежних джерел, ризик розвитку пухлин молочної залози підвищується тільки при застосуванні синтетичних прогестагенів першого покоління [4, 5]. Разом з незалежними публікаціями компанія Intervet в період розробки і впровадження препарату пролігестон для контролю статевої охоти і несправжньої вагітності (торгова назва Ковінан) провела ряд досліджень, які були направлені на виявлення канцерогенних ефектів даного препарату. Дослідження показали, що відсоток виникнення пухлин молочної залози при застосуванні тваринам магестеролу ацетату або медроксипрогестерону ацетату для контролю еструсу впродовж 7 років підряд, був вищим, ніж у сук контрольної групи (група сук, яким протягом 7 років не призначали ніяких прогестогенних препаратів) і склав 40 % проти 11,5 %. А у сук, яким для пригнічення ознак тічки застосовували пролігестон, протягом такого ж періоду часу, відсоток розвитку захворюваності не відрізнявся від контрольної групи і складав 11 % проти 11,5 %. На підставі даної статті компанія Intervet з усією відповідальністю заявляє, що застосування пролігестону під торговою назвою Ковінан, є відносно безпечним препаратом відносно ризику виникнення пухлин молочних залоз у сук.

Література
:
1. Иловайская И.А., Марова Е.И. Этиология и диагностика неоплазии молочной железы. И. «Медиа Медика», 2000
2. Кукин Н.С. Диагностика и лечение заболеваний молочной железы. Л.: «СпецЛит», 1972
3. Материалы шестой конференции по терапии рака молочной железы, СанГаллен Швейцария, 1998 год.
4. Ниманд Х.Г., Сутер П.Б.. Болезни собак М.: «Аквариум» 2004, с. 634-635.
5. Симпсон Дж. и др. Руководство по репродукции и неотологии собак и кошек. М.: «Софинон» 2005, с. 229.
6. Торанс Э., Муни К. Эндокринология мелких домашних животных. М.: «Аквариум» 2006, с. 67-70.
7. Шелепова В.М., Кадагидзе З.Г Опухолевые маркеры в современной клинической практике. ЗАСЕДАНИЕ № 534 РОССИЙСКОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА от 25 ЯНВАРЯ 2007 г.
8. A.C.Wolff, N.E. Davidson: Primary systemic therapy in operable breast cancer. J Clin Oncol 18:15581569, 2000.
9. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy, 1992 Harris J et al Breast cancer: Recent trends and progress and future prospects, 1992
10. Etinger S/ Textbox of Veterinery Internal Medicine, 4th edn. WB Saunders, Philadelphia 1995
11. G.N.Hortobagyi: Options for treatment of metastatic breast cancer. ASCO 35th Annual Meeting, May 1999
12. Owen L.N. Classiffication of Tumours in Dometic Slated DH. WHO, Geneva 1980
13. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 1994.
14. White RAS Manual of Small Animal Oncology. BSAWA, Cheltenham.